À propos
J'ai obtenu un master en virologie à l'Université Paris 7 /Institut Pasteur en 1998, puis un doctorat en biochimie à l'Université Paris 7 en 2001, portant sur le clonage de la synémine, un nouveau membre de la famille des filaments intermédiaires. J'ai ensuite rejoint le laboratoire du professeur Alain Hovnanian au Wellcome Trust for Human Genetics à Oxford pour initier le projet de thérapie génique ex vivo pour l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR). Au cours de cette période, j'ai effectué un séjour dans le laboratoire du professeur Yann Barandon à l'EPFL à Lausanne, où j'ai approfondi mes connaissances sur les cellules souches épidermiques et la greffe de feuillets épithéliaux sur des souris nudes. J'ai produit plusieurs vecteurs rétroviraux et lentiviraux exprimant le gène COL7A1, le gène défectueux dans l'EBDR, afin de réaliser un transfert génique efficace dans des kératinocytes et des fibroblastes humains primaires. Je travaille également sur l'ingénierie tissulaire afin de produire des équivalents cutanés humains adaptés à la greffe à long terme et à la démonstration de l'efficacité de l'approche de thérapie génique. Ces travaux ont ouvert la voie au développement d'un essai clinique sur la RDEB, financé par l'INSERM, visant à tester la sécurité et l'efficacité d'une thérapie génique ex vivo basée sur la greffe autologue de peau reconstituée à partir de kératinocytes et de fibroblastes corrigés à l'aide d'un vecteur rétroviral SIN codant pour l'ADNc de COL7A1.
J'ai obtenu un poste de chercheur titulaire à l'INSERM en 2010, et je continue à développer des approches thérapeutiques pour les épidermolyses bulleuses, notamment une thérapie cellulaire utilisant des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) issues de la moelle osseuse, ainsi que des stratégies de modulation de l'épissage, basées sur l'administration d'oligonucléotides antisens (ASO). Depuis 2014, je travaille à l'Institut Imagine où mes principaux centres d'intérêt sont l'amélioration du diagnostic moléculaire des maladies génétiques de la peau, une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces maladies et le développement d'approches thérapeutiques pour l'épidermolyse bulleuse. J'ai supervisé les travaux de quatre doctorants sur le développement d'approches de modulation de l'épissage pour l'EBDR et sur le potentiel des cellules stromales mésenchymateuses pour le traitement de l'EBDR. J'ai obtenu mon HDR en 2024 et je suis membre élu de la Société française de thérapie génique et cellulaire depuis 2018.
Projet scientifique
Depuis 25 ans, j'étudie les fondements moléculaires et la physiopathologie des épidermolyses bulleuses (EB), en m'intéressant plus particulièrement aux formes d'EB dystrophique (DEB) et de l'EB simplex (EBS), et je développe diverses approches thérapeutiques pour ces maladies. Les épidermolyses bulleuses héréditaire (EB) désignent un ensemble de génodermatoses transmises selon un mode autosomique dominant ou récessif. Les patients atteints d'EB souffrent d'une fragilité de la peau et des muqueuses entraînant la formation de bulles et d'érosions. Parmi les quatre sous-types d'EB reconnus, l'EB dystrophique récessive (EBDR) et l'EB jonctionnelle (EBJ) sont les formes les plus graves.
Je développe actuellement 4 projets principaux à différents stades de développement
1- Une thérapie génique ex vivo pour l'EB dystrophique récessive (EBDR) utilisant des vecteurs rétroviraux sécurisés. Mon travail a conduit au développement de l'essai clinique de phase I/II EBGRAFT visant à greffer un équivalent cutané autologue génétiquement corrigé chez des patients atteints d'EDBR. Le PI de cette étude est le professeur Alain Hovnanian et j'en suis le directeur scientifique. L'essai clinique a été sponsorisé par l'INSERM et financé par Cure EB. Une extension de cette étude clinique est prévue pour 2027, sponsorisé par EB Therapeutics.
2- Une approche ciblée par saut d'exon reposant sur l'administration in vivo de petits oligonucléotides antisens (ASO), permettant de rétablir l'expression du collagène 7 (C7) au niveau de la jonction dermo-épidermique. Les ASO sont conçus pour induire un saut ciblé de l'exon 73 du gène COL7A1, porteur de variants récurrents récessifs et dominants. Les ASOs conjugués sont injectés par voie intraveineuse et permettent de restaurer l'expression et la fonction de la protéine C7 au niveau de la jonction dermo-épidermique. Ce projet en cours vise à lancer un essai clinique de phase I/II en 2028, sponsorisé et financé par EB Therapeutics. Je suis le PI de cette étude.
3- Une approche par interférence à ARN pour les formes dominantes de l'EBS visant à inactiver sélectivement les allèles mutants de KRT5 et KRT14. J'ai conçu des ARN interférents (siRNA) pour dégrader spécifiquement les transcrits mutés de KRT5 ou KRT14 porteurs de variants dominants récurrents dans des modèles in vitro. Plusieurs modes d'administration des siRNA seront testés in vivo sur des modèles de peau équivalente, notamment l'injection locale (injections sous-cutanées, microneedles) ou l'administration systémique de siRNA nus, conjugués à des peptides ou formulés en LNP, afin d'obtenir la plus grande efficacité possible. Ce projet est financé par RNAderm et Cure EB. Je suis le PI de cette étude.
4- Une stratégie utilisant des petites molécules visant à améliorer la translecture de codons non-sens. Les variants non-sens entraînent généralement des formes graves d'EBDR et d'EBJ. Il existe donc un intérêt majeur à cibler ce type spécifique de variants pathogènes. Des études antérieures ont montré que la gentamicine permet la réexpression de protéines fonctionnelles de collagène 7 (C7) ou de laminine 332, mais son efficacité varie d'un patient à l'autre et la gentamicine est connue pour induire une néphrotoxicité et une ototoxicité à long terme et/ou à forte dose. L'objectif de ce travail est d'améliorer la translecture des variants non-sens à l'aide de petites molécules ciblant les acteurs clés du processus. Je suis le PI de cette étude financée par l'EBRP.
2021Journal (source)Nat Commun